2021年7月1日から長崎大学熱帯医学研究所を中心とした研究チームは、全国の医療機関 (病院および診療所)と協力し、新型コロナワクチンの有効性を経時的に評価するサーベイランス研究 (Vaccine Effectiveness Real-time Surveillance for SARS-CoV-2 (VERSUS) study)を開始した (1)。これまでに、国内で導入されている新型コロナワクチンに関して発症予防の有効性を評価し、明らかにしてきた (2-8)。本研究チームは、発症予防研究に加えて、2022年7月1日から入院予防・重症化予防の研究を開始した。
　第8報では、全国的に新型コロナウイルスのオミクロン株の亜系統であるBA.5が流行した2022年7月1日から9月30日に、急性呼吸器感染症を疑う症状または新規の肺炎像があり入院を要した16歳以上の患者情報を用い、国内での同期間の16歳以上における新型コロナワクチンの入院予防の有効性を評価した。加えて、オミクロン株が流行した2022年1月1日から9月30日に新型コロナウイルス感染症で入院した16歳以上の患者情報を使用し、国内での同期間の入院患者における新型コロナワクチンの重症化予防の有効性を評価したため報告する。

1) 入院予防の有効性に関する研究

　2022年7月1日から9月30日の期間に全国8都県 (福島県、東京都、千葉県、愛知県、奈良県、高知県、福岡県、沖縄県)、計10か所の病院で、急性呼吸器感染症を疑う症状（発熱、咳、喀痰、胸膜痛、呼吸苦、頻呼吸、急性疾患による酸素投与）のうち2つ以上の症状があるか、新たに出現した肺炎像を認め入院した16歳以上の患者を対象に、患者基本情報、症状、新型コロナワクチン接種歴 (接種の有無、接種回数、接種日、接種したワクチンの種類)、新型コロナウイルス検査結果、入院時のバイタルサインなどのデータを収集した。新型コロナウイルスの検査は、現在国内で診断に使用されている核酸増幅法検査 (PCRやLAMPなど)および抗原定量検査を対象とした。新型コロナウイルス検査陽性者を症例群、陰性者を対照群とした (図1)。検査陽性者と陰性者において、入院時の重症度が異なる可能性も考え、市中肺炎の重症度分類に用いられるCURB-65¹⁾(9)を使用して入院時の重症度も同時に評価した。

　新型コロナウイルス検査結果 (陽性・陰性)に新型コロナワクチン接種歴を含む種々の要因が与える影響を、混合効果ロジスティック回帰モデルを構築して調整オッズ比と95%信頼区間を算出して評価した。新型コロナワクチンの有効性は、(1-調整オッズ比)×100%で算出した。回帰モデルには、検査結果(陽性・陰性)を被説明変数、新型コロナワクチン接種歴、年齢、性別、基礎疾患²⁾の有無、検査実施カレンダー週、新型コロナウイルス感染症患者との接触の有無を固定効果 (fixed effect)、入院医療機関を変量効果 (random effect)の説明変数として組み込んだ。新型コロナワクチン接種状況は、それぞれの回数において、接種後から14日以上経過した場合を「接種完了」と定義した。新型コロナワクチンの種類については、ファイザー社製 (BNT162b2)、モデルナ社製 (mRNA-1273)以外の新型コロナワクチンを接種した研究対象者はおらず、接種したワクチンの種類が不明な研究対象者に関しては、国内で接種された新型コロナワクチンの99%以上がファイザー社製またはモデルナ社製であることを考慮し (10)、いずれかのワクチンを接種していると仮定した。今回の解析ではサンプルサイズが限られていたため、接種後からの日にちで区切った解析、ワクチン種類を限定した解析は行わなかった。加えて、従来型ワクチンと2価ワクチンの区別はしなかった。16歳以上の解析に加え、60歳以上に限定した解析も行った。

2) 入院患者における重症化予防の有効性に関する研究

　2022年1月1日から9月30日の期間に全国9都県 (福島県、東京都、千葉県、愛知県、奈良県、高知県、福岡県、長崎県、沖縄県)、計11か所の病院で、急性呼吸器感染症を疑う症状（発熱、咳、喀痰、胸膜痛、呼吸苦、頻呼吸、急性疾患による酸素投与）のうち2つ以上の症状があるか、新たに出現した肺炎像を認め入院した16歳以上の新型コロナウイルス感染症患者を対象に、入院予防研究の情報に加え、入院後の重症度および新型コロナウイルス感染症の治療薬などの情報を収集した。重症化予防研究では、入院した病院で核酸増幅法検査 (PCRやLAMPなど)および抗原定量検査で陽性と判断された患者に加え、抗原定性検査で陽性と診断された患者および他医療機関などで陽性と診断された患者も研究対象に含めた。重症度に関しては、WHOの重症度分類 (11)を参考とし、High flow nasal therapy・非侵襲的陽圧換気/挿管・人工呼吸器/ECMO・血液浄化療法を使用している場合または死亡した場合または重症化し高次医療機関に転院した患者を重症と定義した³⁾。なおICU入室に関しては、医療機関によって対応が異なり、画一的な評価はできないと判断し、重症度評価として今回の解析では用いなかった。入院した新型コロナウイルス感染症患者のうち、重症新型コロナウイルス感染症患者を症例群、非重症新型コロナウイルス感染症患者を対照群とし (図2)、重症者（症例群）のワクチン接種歴状況と非重症者（対照群）のワクチン接種状況を比較することにより、ワクチン接種によって入院した新型コロナウイルス感染症患者が重症化するリスクをどれだけ低減できたかを評価した。

　新型コロナワクチン接種状況は、入院予防研究と同様にそれぞれの回数において、接種後から14日以上経過した場合を「接種完了」と定義した。重症化の有無（重症・非重症）に新型コロナワクチン接種歴を含む種々の要因が与える影響を、混合効果ロジスティック回帰モデルを構築して調整オッズ比と95%信頼区間を算出して評価した。新型コロナワクチンの有効性は、(1-調整オッズ比)×100%で算出した。回帰モデルには、重症化の有無（重症・非重症）を被説明変数、新型コロナワクチン接種歴、年齢、性別、基礎疾患²⁾の有無、診断時のカレンダー週、新型コロナウイルス感染症の治療薬使用の有無を固定効果 (fixed effect)、入院医療機関を変量効果 (random effect)の説明変数として組み込んだ。新型コロナワクチン接種歴については、入院予防研究と同様に扱った。16歳以上の解析に加え、60歳以上に限定した解析も行った。

　入院予防・重症化予防研究のいずれにおいても、正確な新型コロナワクチン接種日が不明であった研究対象者については、接種日の推定法が接種後の経過日数、さらには接種完了の有無の判断にも影響しうる。感度分析として、複数の方法で接種日を推定した解析を行った。
　本研究は長崎大学熱帯医学研究所および研究参加医療機関における倫理審査委員会で審査を受け、承認された後、実施した (長崎大学熱帯医学研究所倫理委員会における承認番号：210225257)。(倫理審査委員会がない医療機関については、長崎大学熱帯医学研究所倫理委員会に諮り、同委員会で一括審査により承認された。)

1) 入院予防の有効性に関する研究

　全国8都県10か所の医療機関において、2022年7月1日から9月30日に、急性呼吸器感染症を疑う症状（発熱、咳、喀痰、胸膜痛、呼吸苦、頻呼吸、急性疾患による酸素投与）のうち2つ以上の症状があるか、新たに出現した肺炎像を認め入院した16歳以上の患者727名が解析に含まれた。このうち、新型コロナウイルス検査陽性者は299名 (41.1%)であった。解析対象者の基本情報を表１に示す。年齢中央値 (四分位範囲)は80歳 (72～87歳)、男性452名 (62.2%)、519名 (71.4%)に基礎疾患があり、124名 (17.1%)に新型コロナウイルス感染症患者との接触歴があった。高齢者施設入所者が169名 (23.2%)含まれていた。CURB-65スコアでは、0-1点が209名 (28.7%)、2点が227名 (31.2%)、3-5点が254名 (34.9%)、不明が37名 (5.1%)であった。

表 1：入院予防研究の解析対象者 (16歳以上)の基本情報と検査方法

　解析対象者の新型コロナワクチン接種歴を表2に示す。解析対象者のうち12.2% (89名)が未接種者、9.8% (71名)が2回接種完了者、34.8%(253名)が3回接種完了者、17.3% (126名)が4回接種完了者であった。2回接種完了者の中で、接種完了からの時間経過がわかっている解析対象者 (33名)のうち84.8% (28名)が2回接種完了後181日以上経過していた。3回接種完了者の中で、接種完了からの時間経過がわかっている解析対象者 (136名)のうち25.0% (34名)が接種完了から90日以内、63.2% (86名)が91日～180日、11.8% (16名)が181日以上経過していた。4回接種完了者の中で、接種完了からの時間経過がわかっている解析対象者 (96名)のうち96.9% (93名)が接種完了から90日以内、3.1% (3名)が91日～180日であった。

表 2：入院予防研究の解析対象者の新型コロナワクチン接種歴

　未接種に対する新型コロナワクチン接種の新型コロナウイルス検査陽性の調整オッズ比を表3に示す。ファイザー社製・モデルナ社製いずれかの新型コロナワクチンについて、未接種に対する新型コロナウイルス検査陽性の調整オッズ比は、2回接種完了では0.418 (95%信頼区間： 0.180～0.973)、3回接種完了では0.272 (95%信頼区間： 0.138～0.534)、4回接種完了では0.152 (0.069～0.336)であった。60歳以上に限定した解析では、2回接種完了では0.389 (95%信頼区間： 0.148～1.019)、3回接種完了では0.222 (95%信頼区間： 0.108～0.456)、4回接種完了では0.123 (0.054～0.282)であった。

表 3：新型コロナワクチン接種・未接種で比較した新型コロナウイルス検査陽性の調整オッズ比

　上記の調整オッズ比を用いて新型コロナワクチンの入院予防の有効性を算出したところ (図3)、16歳以上においてファイザー社製・モデルナ社製いずれかの新型コロナワクチンについて、2回接種完了の有効性は58.2% (95%信頼区間： 2.7～82.0%)、3回接種完了の有効性は72.8% (95%信頼区間： 46.6～86.2%)、4回接種完了の有効性は84.8% (95%信頼区間： 66.4～93.1%)であった。60歳以上に限定した解析では、2回接種完了の有効性は61.1% (95%信頼区間： -1.9～85.2%)、3回接種完了の有効性は77.8% (95%信頼区間： 54.4～89.2%)、4回接種完了の有効性は87.7% (95%信頼区間： 71.8～94.6%)であった。

2) 入院患者における重症化予防の有効性に関する研究

　全国9都県計11か所の医療機関において、2022年1月1日から9月30日に急性呼吸器感染症を疑う症状（発熱、咳、喀痰、胸膜痛、呼吸苦、頻呼吸、急性疾患による酸素投与）のうち2つ以上の症状があるか、新たに出現した肺炎像を認め入院した16歳以上の新型コロナウイルス感染症患者789名が解析に含まれた。このうち、重症者は98名 (12.4%)であった。解析対象者の基本情報を表4に示す。年齢中央値 (四分位範囲)は79歳 (66～86歳)、男性450名 (57.0%)、532名 (67.4%)に基礎疾患2)があり、高齢者施設入所者が186名 (23.6%)含まれていた。重症患者は非重症患者と比較して高齢で、基礎疾患を有していた。重症例の内訳としては、High flow nasal therapy・非侵襲的陽圧換気の使用が35名(35.7%)、挿管・人工呼吸器使用が36名(36.7%)、ECMO・血液浄化療法の使用が1名(1.0%)、死亡が46名(46.9%)、重症化し高次医療機関に転院した患者が2名(2.0%)であった。（なお、High flow nasal therapy・非侵襲的陽圧換気の使用と挿管・人工呼吸器の両方を使用した場合は、挿管・人工呼吸器に分類した。）

表 4：入院患者における重症化予防研究の解析対象者 (16歳以上)の基本情報と重症度

　解析対象者の新型コロナワクチン接種歴を表5に示す。解析対象者のうち20.4% (161名)が未接種者、30.3% (239名)が2回接種完了者、27.4%(216名)が3回接種完了者、6.7% (53名)が4回接種完了者であった。2回接種完了者の中で、接種完了からの時間経過がわかっている解析対象者 (175名)のうち62.9% (110名)が2回接種完了後181日以上経過していた。3回接種完了者の中で、接種完了からの時間経過がわかっている解析対象者 (141名)のうち29.1% (41名)が接種完了から90日以内、63.1% (89名)が91日～180日、7.8% (11名)が181日以上経過していた。4回接種完了者の中で、接種完了からの時間経過がわかっている解析対象者 (41名)のうち97.6% (40名)が接種完了から90日以内、2.4% (1名)が91日～180日経過していた。

表 5：入院患者における重症化予防研究の解析対象者の新型コロナワクチン接種歴

　未接種に対する新型コロナワクチン接種の重症化の調整オッズ比を表6に示す。ファイザー社製・モデルナ社製いずれかの新型コロナワクチンについて、未接種に対する重症化の調整オッズ比は、2回接種完了では0.837 (95%信頼区間： 0.412～1.700)、3回接種完了では0.431 (95%信頼区間： 0.204～0.913)、4回接種完了では0.218 (0.058～0.818)であった。また、60歳以上に限定した解析では、2回接種完了では0.945 (95%信頼区間： 0.421～2.122)、3回接種完了では0.491 (95%信頼区間： 0.224～1.074)、4回接種完了では0.235 (0.062～0.894)であった。

表 6：入院患者における新型コロナワクチン接種・未接種で比較した重症化の調整オッズ比

　上記の調整オッズ比を用いて入院患者における新型コロナワクチンの重症化予防の有効性を算出したところ (図4)、16歳以上においてファイザー社製・モデルナ社製いずれかの新型コロナワクチンについて、2回接種完了の有効性は16.3% (95%信頼区間： -70.0～58.8%)、3回接種完了の有効性は56.9% (95%信頼区間： 8.7～79.6%)、4回接種完了の有効性は78.2% (95%信頼区間： 18.2～94.2%)であった。60歳以上に限定した解析では、2回接種完了の有効性は5.5% (95%信頼区間： -112.2～57.9%)、3回接種完了の有効性は50.9% (95%信頼区間： -7.4～77.6%)、4回接種完了の有効性は76.5% (95%信頼区間： 10.6～93.8%)であった。

　入院予防・重症化予防においても、正確なワクチン接種日が不明であった患者については、接種日の推定法が接種後の経過日数、接種完了の有無の判断にも影響しうるため、今回は感度分析として複数の方法で接種日を推定した解析結果を比較したが、調整オッズ比に与える影響は限定的であった。